Męskie hormony płciowe – działanie i zastosowanie lecznicze

Podstawowym androgenem, czyli męskim hormonem płciowym jest u mężczyzn testosteron. Jego biosynteza ma miejsce w warstwie siatkowatej kory nadnerczy u chłopców przed okresem pokwitania oraz w komórkach Leydiga u dorosłych mężczyzn.

U chłopców testosteronu powstaje z Δ4-androstendionu, który wytwarzany jest z dihydroepiandrosteronu (DHA). U mężczyzn natomiast substratem do biosyntezy testosteronu są związki sterolowe zawierające nienasycone wiązanie w pozycji Δ5, które powstają z cholesterolu. Produktami tej syntezy oprócz testosteronu są także: cholesterol, pregnenolon, 17α-hydroksypregnenolon, dihydroepiandrosteron i androstendion. Testosteron może powstawać również w tzw. drodze Δ4  syntezy testosteronu ze związków zawierających wiązanie w pozycji Δ4, które powstają z progesteronu. Produktami tych przemian są także: progesteron, 17OH-progesteron i Δ4-androstendion. Testosteron wydzielany jest w niewielkiej ilości również u kobiet, w komórkach osłonki i zrębu jajnika oraz w warstwie siatkowatej kory nadnerczy. U kobiet głównym androgenem jest jednak androstendion.

Męski organizm w ciągu doby wytwarza ok. 7000 μg testosteronu, 2400 μg androstendionu i 300 μg dihydrotestosteronu. U kobiet ilości te wynoszą odpowiednio: 300, 3400 i 60 μg. Wydzielanie testosteronu do krwi jest hamowanie zwrotnie przez hormon przysadki – lutropinę (LH). Znajdujące się we krwi androgeny, szczególnie testosteron i dihydrotestosteron, związane są z białkami krwi. Androgeny występują w połączeniu z wytwarzanymi w wątrobie globulinami wiążącymi hormony płciowe (SHBG), a u mężczyzn także z wytwarzanym przez komórki Sertolego jąder białkiem wiążącym androgeny (ABP). Aktywność biologiczną wykazują jedynie androgeny będące w postaci wolnej. U mężczyzn stanowią one 2,2% całkowitej ilości testosteronu, a u kobiet zaledwie 1,3%.Produktami metabolizmu testosteronu są nieaktywne 17-ketosteroidy oraz pochodne hydroksylowe, które po połączeniu z kwasem glukuronowym lub siarkowym są wydalane, głównie z moczem.

Jak działają androgeny?

Działanie testosteronu jest wynikiem jego oddziaływania ze swoistymi receptorami. Receptory te cechują się budową charakterystyczną dla jądrowych receptorów steroidowych i aktywne są wyłącznie po połączeniu z testosteronem. Wynikiem tego połączenia jest pobudzenie procesów transkrypcji i wpływ na dojrzewanie plemników, rozwój pęcherzyków nasiennych, najądrza, gruczołu krokowego, prącia i moszny. Androgeny  odpowiadają także za wystąpienie trzeciorzędowych męskich cech płciowych, takich jak charakterystyczne owłosienie, głos czy libido.

Jedną z głównych aktywności męskich hormonów płciowych jest też wpływ na gospodarkę białkową. Testosteron i dihydrotestosteron zwiększają akumulację białek oraz nasilają przyrost mięśni szkieletowych, szkieletu i mięśnia sercowego. Zwiększony anabolizm prowadzi do dodatniego bilansu azotowego. Poza azotem w organizmie zatrzymywane są: sód, potas, fosfor i chlor. Ponadto androgeny pobudzają gruczoły łojowe, powodują rozrost krtani i zwiększają wytwarzanie erytrocytów. Pod ich wpływem zwiększa się też stężenie cholesterolu i β-lipoprotein, zmniejszeniu ulega natomiast stężenie α-lipoprostein. Androstendion charakteryzuje się znacznie słabszym działaniem androgennym i anabolicznym od testosteronu. Jego rola w męskim organizmie ogranicza się do możliwości przekształcenia w estradiol i estron.

Niedobór androgenów (szczególnie testosteronu) prowadzi do poważnych zaburzeń, a dokładnie do tzw. eunuchoidyzmu, który objawia się zanikiem męskich cech, w tym płodności. Zaburzenie to może mieć charakter pierwotny (np. wrodzona niedoczynność komórek Leydiga) lub wtórny (np. na skutek urazu jąder, chemioterapii).

U kobiet androgeny pełnią funkcję regulatora dojrzewania owocytów. Dodatkowo eliminują dojrzewanie pęcherzyków z niepełnowartościowymi owocytami. Nadmiar męskich hormonów (hiperandrogenizm) przyczynia się do nadmiernego niszczenia owocytów znajdujących się w jajnikach, co w konsekwencji prowadzi do rozwoju zespołu policystycznych jajników (zespół Steina-Leventhala). Nadmiar testosteronu i innych androgenów przyczynia się też do wirylizacji, czyli wystąpienia cech męskich u kobiet.

Wykoryzstanie w lecznictwie

Preparaty farmaceutyczne testosteronu stosowane są w przypadku braku dojrzewania, hipogonadyzmu lub niepłodności u mężczyzn. Wykorzystywane są ponadto w terapii endometriozy u kobiet oraz w paliatywnym leczeniu postaci przerzutowych raka sutka. W lecznictwie zastosowanie znalazły przede wszystkim modyfikowane preparaty testosteronu – syntetyczne estry oraz pochodne metylowe.

Estry testosteronu

Testosteron będący w połączeniu z kwasami organicznymi (np. z kwasem cykloheksylooctowym, cykloheksylopropionowym, walerianowym, heptanowym) jest stopniowo uwalniany, co zapewnia długotrwałe działanie. Zastosowanie znalazły zarówno estry pojedyncze, jak i ich mieszaniny.

Undecylenian testosteronu w przeciwieństwie do większości estrów testosteronu wchłania się po podaniu doustnym. W ścianie jelita metabolizowany jest do undecylenianu 5α-dehydrotestosteronu. Oba związki przedostają się do krwi przez układ limfatyczny. Uwolnienie testosteronu następuje na skutek hydrolizy estrów. Lek stosowany jest po kastracji, w zaburzeniach spermatogenezy, niedoczynności przysadki oraz w eunuchoidyzmie.

Testosteron w postaci żelu wykorzystywany jest w terapii substytucyjnej u mężczyzn z hipogonadyzmem. Nie znalazł natomiast zastosowania w leczeniu niepłodności lub impotencji. Stosowanie preparatów testosteronu może przyspieszyć rozwój subklinicznego nowotworu gruczołu krokowego oraz łagodnego rozrostu stercza. Żel rozprowadza się raz dziennie na skórze barków, ramion lub brzucha. Stałe stężenie leku we krwi utrzymuje się przez ok. 24 godziny.

Testosteron w plastrach transdermalnych wykorzystywany jest w zmniejszonym popędzie płciowym (HSDD) u kobiet po usunięciu obu jajników i macicy, które jednocześnie stosują terapię estrogenową. Utrzymanie stałego poziomu testosteronu we krwi jest możliwe przy zmianie plastra dwa razy w tygodniu.

Metylowe pochodne testosteronu

Dołączenie grupy metylowej do testosteronu spowolniło metabolizm hormonu. Dzięki temu pochodne metylowe cechują się dłuższym działaniem.

• Metylotestosteron posiada grupę metylową w pozycji 17α. Preparaty tego leku przeznaczone są do podania podjęzykowego. Stosowane są w hipogonadyzmie, terapii zastępczej oraz leczeniu raka piersi u kobiet.
• Mesterolon jest 1α-metylową pochodną testosteronu. Działa słabiej od testosteronu i nie wpływa na wydzielanie gonadotropin. Lek występuje w preparatach doustnych i wykorzystywany jest w leczeniu hipogonadyzmu i bezpłodności.
• Metandriol wykazuje silne działanie anaboliczne oraz właściwości przeciwestrogenowe. Stosowany jest w niektórych zaburzeniach miesiączkowania, okresu pokwitania oraz w leczeniu raka piersi. U kobiet powoduje silną wirylizację. Lek występuje w preparatach doustnych.
• Fluoksymesteron jest pochodną testosteronu zawierającą dodatkowo atom fluoru w pozycji 9 i grupę hydroksylową w położeniu 11β. Związek charakteryzuje się ok. 20-krotnie silniejszym działaniem androgennym od testosteronu. Silniejsze jest również jego działanie anaboliczne. Związek dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, może jednak przyczyniać się do uszkodzenia wątroby.

Autor: Marta Grochowska