Nowotwór gruczołu krokowego - epidemiologia, diagnostyka, leczenie

W ostatnich latach nastąpił bardzo duży postęp, zarówno w rozpoznawaniu, jak i leczeniu raka gruczołu krokowego. Nowe metody diagnostyczne pozwalają nie tylko na zidentyfikowanie tego nowotworu, ale także na dokładne określenie stopnia jego zaawansowania.

Ogromne znaczenie diagnostyczne miało wprowadzenie oznaczania stężenia PSA w surowicy. Znacznik ten służy nie tylko identyfikowaniu mężczyzn, u których występuje podejrzenie raka stercza, ale także pozwala na względnie precyzyjne monitorowanie przebiegu leczenia. Niezależnie od rozwoju wiedzy na temat biologii i aspektów klinicznych raka gruczołu krokowego, leczenie tego nowotworu jest jednym z najbardziej kontrowersyjnych zagadnień we współczesnej urologii.

Nadal nie wiadomo bowiem, czy leczenie przyniesie rzeczywistą korzyść choremu, czy tylko przyczyni się do przedłużenia życia. Ponadto wciąż nie ma odpowiedzi na pytanie, czy obniżenie jakości życia, jakie zapewne wystąpi w następstwie leczenia, jest ceną, którą można zaakceptować, wziąwszy pod uwagę ograniczoną skuteczność dostępnych obecnie metod terapeutycznych. Dzięki upowszechnieniu oznaczania stężenia PSA w surowicy, zwiększa się liczba mężczyzn, u których biopsja gruczołu krokowego potwierdza istnienie raka.

Dotyczy to zwłaszcza raka o małym stopniu zaawansowania, w tym także raka o znikomej objętości i małej złośliwości. Postać ta, określana również mianem raka bez znaczenia klinicznego, budzi wątpliwości dotyczące konieczności leczenia. Niewątpliwie, rak gruczołu krokowego ograniczony do narządu, wykryty w wyniku biopsji wykonanej z powodu zwiększenia stężenia PSA, jest u większości mężczyzn nowotworem mającym znaczenie kliniczne. Oznacza to, że w razie zaniechania leczenia wykaże on w przyszłości cechy progresji i tym samym prawdopodobnie doprowadzi do skrócenia życia.

Epidemiologia i czynniki ryzyka

W 2008 roku w Polsce zarejestrowano 8268 nowych zachorowań na raka prostaty, standaryzowany współczynnik zachorowalności – 29,9/100 tys. Z powodu raka prostaty w 2008 roku zmarło 3892 mężczyzn, standaryzowany współczynnik umieralności – 12,9/100 tys. Wykrywalność RGK wzrasta w ostatnich kilkunastu latach z powodu większej dostępności badań diagnostycznych, a zwłaszcza oznaczania stężenia swoistego antygenu gruczołu krokowego (PSA, prostatespecific antigen) w surowicy. Roczne tempo wzrostu zapadalności na RGK w Polsce w ostatniej dekadzie XX wieku wynosiło 2,5%. Wzrost umieralności z powodu RGK jest wolniejszy.

Raka gruczołu krokowego zwykle rozpoznaje się po 60. roku życia. Do czynników ryzyka należą wiek mężczyzn oraz predyspozycja dziedziczna (kilkakrotnie większe ryzyko zachorowania u mężczyzny, którego krewni pierwszego stopnia chorowali lub chorują na RGK). Dziedziczny RGK rozpoznaje się, jeśli nowotwór występuje u przynajmniej trzech krewnych pierwszej linii lub u przynajmniej dwóch w wieku poniżej 55 lat.

Stopień zaawansowania PCa w momencie rozpoznania nie jest w Polsce znany. Niemniej, badania przeprowadzone przed 4 laty wykazały, że stopień miejscowego zaawansowania klinicznego (cT) PCa w momencie rozpoznania ustalonego na podstawie wielomiejscowej biopsji rdzeniowej stercza wykonanej pod kontrolą ultrasonografii przezodbytniczej u „kolejnych”, pochodzących z różnych ośrodków urologii mężczyzn poddanych biopsji tego rodzaju z powodu podwyższenia stężenia swoistego antygenu sterczowego (prostate specific antigen – PSA) w surowicy (serum PSA – s. PSA) lub/i nieprawidłowego wyniku badania stercza palcem przez odbytnicę (digital rectal examination – DRE) lub/i nieprawidłowego wyniku ultrasonografii przezodbytniczej (transrectal ultrasound – TRUS) tylko u niespełna 70% chorych jest niewielki (rak ograniczony do stercza = T1cT2b, według klasyfikacji TNM z 2009 roku).

U pozostałych stwierdzono raka zaawansowanego miejscowo (cT32). Można domniemywać, że u wielu z nich występowały w momencie rozpoznania przerzuty do węzłów chłonnych (N+) lub/i narządów odległych (M+), głównie kości.

Metody leczenia

W postępowaniu leczniczym u chorych na PCa zastosowanie mają mastępujące metody:

Baczna obserwacja (watchful waiting – WaWa), której celem jest opóźnienie leczenia radykalnego zmierzającego do wyeliminowania raka ograniczonego do stercza, aby dzięki odroczeniu tego leczenia wydłużyć – bez utraty możliwości wyleczenia chorego – czas, w którym nastąpią potencjalne powikłania związane z leczeniem radykalnym przyczyniające się do pogorszenia jakości życia leczonych.
Postępowanie obserwacyjne mające na celu opóźnienie hormonalnego leczenia paliatywnego, aby dzięki odroczeniu tego leczenia wydłużyć bezpiecznie czas wolny od powikłań związanych z tym leczeniem.
Leczenie radykalne w postaci całkowitego wycięcia gruczołu krokowego z pęcherzykami nasiennymi i miednicznymi węzłami chłonnymi (prostatektomia radykalna – PR) lub w postaci napromieniania z pól zewnętrznych (external beam radiotherapy – EBRT), bądź w postaci napromieniania śródtkankowego (brachyterapia – BT) polegającego na czasowym wprowadzeniu wysokoenergetycznych źródeł promieniowania do stercza (highdose rate brachytherapy – HDR BT) uzupełnionym nierzadko napromienianiem z pól zewnętrznych, bądź na wprowadzeniu źródeł promieniowania do stercza na stałe (lowdose rate brachyterapy – LDR).
Leczenie paliatywne:
- hormonalne – jest leczeniem pierwszego wyboru u chorych niekwalifikujących się do leczenia radykalnego;
- chemioterapia – ma zastosowanie w przypadku progresji raka u chorych leczonych hormonalnie, u których PCa „wymyka się” spod kontroli hormonalnej;
- systemowa radioterapia izotopowa – polega na dożylnym podaniu radioizotopu wykazującego powinowactwo do komórek raka – ma zastosowanie u wybranych chorych z przerzutami PCa do kości;
- napromienianie z pól zewnętrznych pozasterczowych ognisk PCa – ma zastosowanie u wybranych chorych z przerzutami odległymi PCa.

Stosowanie każdej z wymienionych metod leczenia jest uwarunkowane precyzyjnie sformułowanymi wskazaniami. Trzeba podkreślić, że w ostatecznej decyzji odnośnie wyboru odpowiedniej metody leczenia uczestniczy podmiotowo chory, poinformowany przez urologa o istniejących możliwościach terapeutycznych, ich skuteczności, inwazyjności i działaniach niepożądanych. Wskazania do leczenia metodami wchodzącymi w skład wyżej wymienionych grup postępowania terapeutycznego można ująć najogólniej następująco:

leczenie radykalne ma zastosowanie u chorych na raka klinicznie ograniczonego do stercza, których czas przeżycia naturalnego nie jest krótszy niż 10 lat;
leczenie hormonalne stosuje się u chorych niekwalifikujących się do leczenia radykalnego;
chemioterapię systemową stosuje się u chorych, u których w toku leczenia hormonalnego dochodzi do progresji PCa;
izotopową radioterapię systemową stosuje się u chorych, u których w toku leczenia hormonalnego lub chemioterapii dochodzi do powstania „objawowych” (np. powodujących ból) przerzutów do kości, zaś paliatywne napromienianie z pól zewnętrznych pozasterczowych ognisk PCa stosuje się u chorych, u których występują przerzuty odległe niereagujące na leczenie hormonalne lub chemioterapię.

Istnieje kilka postaci leczenia hormonalnego chorych na PCa. Różnice między nimi polegają na liczbie czynników wykorzystanych do oddziaływania na stercz (monoterapia/leczenie skojarzone) oraz czasu ich stosowania.

W zależności od liczby czynników zastosowanych do ograniczenia/wyeliminowania wpływu testosteronu na stercz:

hormonoterapia jedną metodą – monoterapia:
- antyandrogenem – lekiem blokującym receptory dla dihydrotestosteronu
- leczenie prowadzące do zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy (androgen deprivation therapy – ADT):
  - leczenie polegające na wyeliminowaniu źródła testosteronu (wycięcie jąder)
  - leczenie polegające na zahamowaniu produkcji testosteronu przez jądra:
  - leczenie analogiem (agonistą) GnRH – lekiem hamującym produkcję testosteronu przez jądra wskutek zahamowania wydzielania LH i FSH przez przysadkę mózgową
  - leczenie antagonistą GnRH – lekiem blokującym receptory GnRH przysadki mózgowej
hormonoterapia skojarzona:
- blokada androgenowa minimalna, zwana także obwodową
- blokada androgenowa maksymalna, zwana także całkowitą
- blokada androgenowa supermaksymalna

W zależności od czasu zastosowania leczenia:

leczenie rozpoczęte niezwłocznie po rozpoznaniu PCa
leczenie opóźnione
leczenie ciągłe
leczenie przerywane

Zasady leczenia chorych na PCa uwzględniające między innymi stopień zaawansowania raka i stopień jego złośliwości określony w 10-punktowej skali Gleasona (Gleason score – Gl. s.), w której złośliwość dużą (małe zróżnicowanie) oznacza Gl. s. ≥7, a złośliwość małą i umiarkowaną (duże lub umiarkowane zróżnicowanie) oznacza Gl. s. <7.

Leczenie hormonalne chorych na raka gruczołu krokowego

Zobacz również:

Rak gruczołu krokowego jest nowotworem wykazującym zależność hormonalną, co oznacza, że do jego rozwoju przyczynia się testosteron (T), a właściwie jego biologicznie aktywny metabolit – dihydrotestosteron (DHT), powstający w efekcie redukcji enzymatycznej T powodowanej przez 5α-reduktazę. DHT występuje w sterczu w stężeniu około 10-krotnie większym od stężenia T i wykazuje około 10-krotnie większe powinowactwo do receptorów androgenowych (androgen receptor – AR). Wobec tego uznaje się, że DHT jest głównym androgenem regulującym rozwój stercza. Działanie DHT następuje po związaniu się go ze swoistymi receptorami komórki (androgen receptors – ARs).

Zniesienie bądź ograniczenie dostępu androgenów do stercza – przez ograniczenie ich obecności we krwi lub/i zablokowanie ARs, aby nie mogły wiązać DHT i T – prowadzi do zahamowania rozwoju i zmniejszenia rozsiewu PCa. Jakkolwiek, „manipulacje hormonalne” prowadzące do wybitnego zmniejszenia stężenia T w surowicy (adrogen deprivation therapy – ADT) lub/i zablokowania ARs są podstawą leczenia hormonalnego chorych na PCa, zapoczątkowanego w pierwszej połowie ubiegłego wieku po wykazaniu przez Hugginsa i Hodgesa w 1941 roku wpływu wytrzebienia na przebieg tego nowotworu.

Leczenie hormonalne stosowane początkowo w postaci wytrzebienia chirurgicznego oraz stosowania dwuetylstilbestrolu (DES) podlega stałemu rozwojowi i doskonaleniu dzięki coraz lepszemu poznaniu uwarunkowań hormonalnych PCa i wprowadzaniu nowych leków pozwalających obniżyć stężenie testosteronu w surowicy lub zablokować receptory androgenowe. Rodzaje leczenia hormonalnego (hormone therapy – HT) stosowanego u chorych na PCa są następujące:

HT mająca na celu wyeliminowanie lub ograniczenie czynności hormonotwórczej (produkcja testosteronu) jąder:

wytrzebienie chirurgiczne (surgical castration – orchidektomia obustronna),
wytrzebienie farmakologiczne (medical castration) przez stosowanie:
- agonistów/analogów GnRH (buserelina, goserelina, histerelina, leuprorelina, triptorelina)
- antagonistów GnRH (abareliks, degareliks) – ten sposób farmakoterapii nie jest powszechnie stosowany i nie będzie przedmiotem dalszych ocen;
- ketokonazolu – ten sposób farmakoterapii ma zastosowanie w razie konieczności jak najszybszego wyeliminowania produkcji testosteronu przez jądra bez wycięcia jąder – ten sposób leczenia stosowany jest wyjątkowo rzadko i nie będzie przedmiotem dalszych ocen;
- estrogenu w postaci dietylstilbestrolu (DES), leku o charakterze pionierskim w hormonalnym leczeniu chorych na PCa, później zarzuconym wobec stwierdzenia znacznego ryzyka powikłań ze strony układu sercowonaczyniowego związanych z jego stosowaniem, bądź w postaci fosforanu poliestradiolu do stosowania parenteralnego (co pozwala ominąć bezpośredni dostęp leku do wątroby, występujący po podaniu doustnym) budzącego ostatnio zainteresowanie – ocena tego sposobu leczenia wymaga przeprowadzenia kolejnych badań, dlatego również on nie będzie przedmiotem dalszych rozważań;

HT mająca na celu zahamowanie oddziaływania androgenów krążących we krwi na ich receptory znajdujące się w komórkach stercza (w tym w komórkach PCa), polegająca na stosowaniu antyandrogenów:

niesteroidowych (bikalutamid, flutamid, nilutamid) lub
steroidowych (octan cyproteronu – CPA, octan megestrolu, octan medroksyprogesteronu).

Wytrzebienie chirurgiczne

Jest prostym i prawie wolnym od powikłań (można je z powodzeniem przeprowadzić w warunkach znieczulenia miejscowego) sposobem pozwalającym na uzyskanie najszybszego obniżenia s. T do poziomu „kastracyjnego”. Podkreśla się, że zasadniczym czynnikiem powstrzymującym chorych od poddania się tej operacji jest czynnik psychologiczny płynący ze świadomości, że mężczyzna zostaje pozbawiony atrybutu męskości. Jakkolwiek, po obustronnym usunięciu jąder można wszczepić do moszny protezy imitujące ich obecność w mosznie.

Kolejnym czynnikiem ograniczającym wartość orchidektomii obustronnej jest jej „nieodwracalność” – wobec tego nie można jej proponować chorym, u których przewiduje się możliwość stosowania HT przerywanej (intermittent HT).

Analogi GnRH

Analogi syntetyczne GnRH działające długo (buserelina, goserelina, leuprolid, triptorelina) stosowane są do leczenia chorych na zaawansowanego PCa od ponad 15 lat. Stanowią one główną formę leczenia przeciwandrogenowego (androgen deprivation therapy – ADT). Podaje się je w postaci wstrzyknięć lub implantów co 1, 2, 3 lub 6 miesięcy, przy czym czas między podaniem kolejnych porcji leku zależy od dawki.

Analogi GnRH bezpośrednio po podaniu stymulują receptory GnRH przysadki mózgowej i tym samym prowadzą do zwiększenia uwalniania LH i FSH, co przyczynia się do zwiększenia produkcji testosteronu (zjawisko zwane flare up lub testosterone surge) pojawiającego się po upływie 2-3 dni od pierwszego podania analogu i utrzymującego się przez mniej więcej tydzień. Przewlekłe stosowanie analogu (agonisty) GnRH prowadzi do wyczerpania czynności (downregulation) receptorów GnRH, co skutkuje ograniczeniem wydzielania LH i FSH i tym samym powoduje zmniejszenie produkcji testosteronu. Stężenie testosteronu w surowicy osiąga tzw. poziom kastracyjny zwykle w ciągu 2-4 tygodni. Niemniej, u około 10% chorych nie dochodzi do zmniejszenia stężenia testosteronu do takiego poziomu (s. T L50 ng/dl).

Główne zastrzeżenie dotyczące stosowania analogów GnRH u chorych na PCa związane jest z nieuniknionym występowaniem zjawiska flare up – przemijający wzrost stężenia testosteronu w surowicy jest niebezpieczny zwłaszcza u chorych na PCa znacznie zaawansowanego miejscowo oraz u chorych z przerzutami do kości – u tych chorych może bowiem dojść w wyniku progresji miejscowej do zupełnego zatrzymania moczu, utrudnienia odpływu moczu z górnych dróg moczowych (jeśli rak nacieka trójkąt pęcherza i obejmuje śródścienne odcinki moczowodów) lub do złamania kompresyjnego kręgów (jeśli przerzuty dotyczą kręgosłupa) z jego ciężkimi następstwami neurologicznymi.

Wystąpieniu niekorzystnych następstw klinicznych zjawiska flare up może zapobiec stosowanie antyandrogenu rozpoczęte co najmniej z chwilą podania analogu GnRH i utrzymywane przez 2 tygodnie. Niemniej u chorych, u których stwierdza się zagrożenie złamaniem kompresyjnym kręgów zmienionych nowotworowo, trzeba zastosować inny sposób leczenia przeciwandrogenowego (androgen deprivation therapy – ADT): orchidektomię obustronną lub podanie antagonisty GnRH (Abarelix – zarejestrowany przez FDA do stosowania jedynie u chorych na „objawowego” PCa z przerzutami, u których nie można zastosować innej formy ADT; Degarelix – zarejestrowany w 2009 roku przez FDA i 2010 roku przez EMEA – oba w Polsce nie są refundowane).

Antyandrogeny

Antyandrogeny steroidowe (octan cyproteronu – CPA, octan megestrolu, octan medroksyprogesteronu) lub niesteroidowe, zwane „czystymi” (flutamid, bikalutamid, nilutamid), współzawodniczą kompetycyjnie o miejsce wiązania dihydrotestosteronu w receptorach. Pierwsze z wymienionych, oprócz blokowania miejsc receptorowych dla DHT, mają właściwości progestagenne i wskutek ośrodkowego hamowania przysadki mózgowej przyczyniają się do zmniejszenia wydzielania LH i FSH, a także powodują supresję funkcji hormonotwórczej nadnerczy. CPA, dzięki jego aktywności progestagennej, stosowany jest z powodzeniem w celu zmniejszenia uderzeń gorąca (hot flushes) występujących po orchiektomii obustronnej.

Antyandrogenami niesteroidowymi zarejestrowanymi w Polsce są: flutamid i bikalutamid. Flutamid jest najbardziej popularnym antyandrogenem czystym. Stosuje się go doustnie w dawce dobowej 750 mg. Biologicznie czynny jest metabolit flutamidu – jego czas półtrwania wynosi 5 - 6godzin, wobec tego flutamid podaje się 3 razy dziennie po 250 mg. Wykorzystuje się go do maksymalnej blokady androgenowej (maximal androgen blockade – MAB) wraz z analogiem GnRH oraz u chorych poddanych orchiektomii.

Interesujące jest stosowanie flutamidu w postaci monoterapii – dane zgromadzone dotychczas wydają się świadczyć na korzyść tego sposobu leczenia, jednak wyniki prób klinicznych, z których one pochodzą, nie są w pełni wiarygodne. Niemniej, wątpliwości powinny rozstrzygnąć dane, które przyniesie badanie z randomizacją (flutamid wyłącznie vs MAB) prowadzone w Szwecji, obejmujące 700 chorych na PCa. Głównymi działaniami niepożądanymi flutamidu są biegunka oraz toksyczny wpływ na wątrobę.

Bikalutamid stosowany jest doustnie w dawce dobowej 50 mg w ramach MAB jako uzupełnienie analogu GnRH lub orchiektomii, bądź w postaci monoterapii w dawce dobowej 150 mg (3 x 50 mg), przy czym dawka zwiększona (150 mg) tego leku nie powoduje zmniejszenia jego tolerancji przez chorych. Bikalutamid jako element MAB ma zastosowanie u chorych, którzy źle tolerują flutamid oraz u chorych, u których w toku MAB z udziałem flutamidu dochodzi do progresji PCa.

Analiza danych pochodzących z dwóch badań klinicznych przeprowadzonych z randomizacją, w których uczestniczyło prawie 1500 chorych na PCa zaawansowanego miejscowo lub z przerzutami, poddanych monoterapii bikalutamidem w dawce 150 mg dziennie, bądź wytrzebieniu chirurgicznemu lub farmakologicznemu wykazała, że: (i) mediana przeżycia ogólnego chorych z przerzutami poddanych wytrzebieniu było nieco większa (tylko o 6 tygodni) niż chorych poddanych monoterapii bikalutamidem [18], przy czym różnica ta dotyczyła wyłącznie chorych, u których stężenie PSA w surowicy na początku leczenia było bardzo duże (>400 ng/ml); (ii) różnica między przeżyciem ogólnym chorych bez przerzutów leczonych wyłącznie bikalutamidem oraz chorych poddanych wytrzebieniu okazała się statystycznie nieznamienna (63,5 miesiąca vs 69,9 miesiąca).

Bikalutamid stosowany w dawce 150 mg dziennie jako leczenie adjuwantowe (następujące po prostatektomii radykalnej lub po radioterapii radykalnej), bądź w przypadku progresji występującej u chorych objętych baczną obserwacją zbadano w ramach trzech różnych prób klinicznych przeprowadzonych z randomizacją (bikalutamid vs placebo) obejmujących łącznie 8113 chorych na raka ograniczonego do stercza lub raka zaawansowanego miejscowo, obserwowanych przez dość długi czas (mediana czasu obserwacji = 3 lata).

Wyniki tych badań, ujętych w ramy projektu badawczego zwanego Early Prostate Cancer Programme (EPCP), ujawniły, że stosowanie adjuwantowe bikalutamidu przyczyniło się do zmniejszenia ocenionego obiektywnie ryzyka progresji choroby o 42%. Ocena przeprowadzona po obserwacji, której mediana wyniosła 5,4 lat wykazała, że (i) stosowanie bikalutamidu przyczyniło się do znamiennego wydłużenia czasu przeżycia bez progresji raka oraz że (ii) przeżycie chorych na raka ograniczonego do stercza, u których zastosowano bikalutamid, okazało się krótsze od przeżycia chorych, u których zastosowano placebo.

Po jeszcze dłuższym czasie obserwacji (mediana = 7,4 lat) stwierdzono, że stosowanie bikalutamidu u chorych na raka ograniczonego do stercza nie przyczyniło się do przedłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji. Trzeba podkreślić, że wysnuwanie jednoznacznych wniosków z EPCP jest trudne z powodu różnorodności materiału klinicznego i postępowania leczniczego w trzech badaniach ujętych zbiorczo w tym programie. Działania niepożądane bikalutamidu to: ginekomastia (70%), ból piersi (68%). Obydwu tym powikłaniom można zapobiegać stosując antyestrogeny lub napromienianie piersi, bądź wykonując mastektomię w przypadku znacznego powiększenia i dużej bolesności piersi.

Konkluzje dotyczące stosowania bikalutamidu u chorych na PCa:

stosowanie bikalutamidu w dawce 150 mg stanowi alternatywę wytrzebienia u chorych na miejscowo zaawansowanego PCa (bez przerzutów), jeśli celem tego leczenia jest przeżycie bez progresji choroby oraz u ściśle dobranych chorych na PCa z przerzutami, u których stężenie PSA w surowicy jest małe;
bikalutamidu nie należy stosować u chorych na raka ograniczonego do stercza;
nie potwierdzono, że leczenie bikalutamidem jest pod względem jakości życia chorych korzystniejsze od wytrzebienia;
korzystny wpływ adjuwantowego leczenia bikalutamidem chorych poddanych wcześniej leczeniu radykalnemu (prostatektomia radykalna lub radioterapia radykalna), a także przewaga leczenia adjuwantowego bikalutamidem nad leczeniem adjuwantowym polegającym na stosowaniu analogu GNRH u takich chorych nie został jeszcze potwierdzony.

Leczenie podejmowane natychmiast po rozpoznaniu PCa i leczenie opóźnione:

Pierwotne leczenie hormonalne

Raport sporządzony przez Agency for Health Care Policy and Research (AHCPR) wskazuje, że ADT zastosowana wcześnie nie przynosi korzyści pod względem przeżycia w porównaniu z ADT opóźnioną. Przegląd czterech prawidłowo zaplanowanych i przeprowadzonych badań randomizowanych (VACURG I i VACURG II (Veterans Administration Cooperative Urological Research Group), badanie MRC (Medical Research Council) oraz badanie EOCG (Eastern Cooperative Oncology Group) 7887 – wszystkie przeprowadzono przed wprowadzeniem oznaczeń PSA do praktyki klinicznej) wykazał, że wczesna ADT przyczynia się do znamiennego zmniejszenia ryzyka progresji PCa oraz powikłań związanych z progresją, jednak nie powoduje poprawy przeżycia swoistego dla raka i zapewnia tylko względnie małą poprawę przeżycia ogólnego.

Leczenie hormonalne po leczeniu radykalnym

Prostatektomia radykalna

Poprzednio przyjmowano, że u chorych poddanych prostatektomii radykalnej, u których badanie histopatologiczne węzłów chłonnych wykazało obecność w nich przerzutów (N+) należy zastosować hormonoterapię bezpośrednio po operacji, jednak przed prawie 10 laty, między innymi na podstawie analizy danych zawartych w bazie SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) oraz na podstawie wyników badania EORTC 30891 pogląd ten zakwestionowano, ponieważ wymienione badania dowiodły, że zastosowanie ADT bez zwłoki po operacji u takich chorych przynosi tylko nieznaczną korzyść (w porównaniu z leczeniem opóźnionym) pod względem przeżycia ogólnego, ale nie powoduje zwiększenia przeżycia zależnego od raka.

Z kolei w Zaleceniach ASCO (American Society of Clinical Oncology), opartych na systematycznym przeglądzie literatury, dotyczących leczenia hormonalnego chorych na nawrotowego lub wykazującego cechy progresji androgenowrażliwego raka z przerzutami, zawarto informację, że obecnie nie można jeszcze określić, kiedy należałoby rozpocząć hormonoterapię w przypadku zaawansowanego raka „bezobjawowego” – kwestię tę będzie można rozstrzygnąć po uzyskaniu odpowiednio przeprowadzonych badań randomizowanych.

Wydaje się, że największą efektywnością kosztową charakteryzuje się hormonoterapia opóźniona, rozpoczęta z chwilą wystąpienia objawów PCa. W odniesieniu do chorych poddanych radioterapii radykalnej z powodu „bezobjawowego” PCa zaawansowanego miejscowo lub regionalnie udowodniono, że stosowanie hormonoterapii w toku lub/i bezpośrednio po radioterapii skutkuje wydłużeniem czasu do wystąpienia progresji choroby oraz/lub wydłużeniem przeżycia całkowitego w porównaniu z leczeniem opóźnionym wszczętym z chwilą stwierdzenia progresji.

Leczenie przerywane i leczenie ciągłe

Długotrwałe stosowanie MAB nie jest w stanie wyeliminować wszystkich komórek nowotworowych. Wobec tego po różnie długim czasie (średnio po 24 miesiącach), w którym następuje remisja nowotworu, dochodzi do nawrotu PCa i do uniezależnienia się go od androgenów. Nawrót jest następstwem proliferacji komórek nowotworowych pierwotnie androgenoniezależnych oraz tych, które rozwinęły cechę androgenoniezależności w toku MAB. Wysunięto zatem koncepcję, że przerwanie leczenia hormonalnego przed wystąpieniem progresji związanej z proliferacją androgenoniezależnych komórek raka powinno spowodować ponowne rozwinięcie się zależności raka od androgenów. Koncepcja ta legła u podstaw hormonoterapii przerywanej (intermittent androgen blockade – IAB).

Powikłania związane z leczeniem hormonalnym

ADT powoduje szereg powikłań (tabela 3). Niektóre z nich wywierają bardzo niekorzystny wpływ na jakość życia chorych, zwłaszcza młodych, inne zaś przyczyniają się do zwiększenia ryzyka niekorzystnych następstw zdrowotnych związanych z procesem starzenia się chorych. ADT powoduje między innymi upośledzenie czynności seksualnych, dlatego zwłaszcza u młodych chorych chcących zachować aktywność seksualną i tym samym względnie dobrą jakość życia coraz popularniejsza staje się monoterapia antyandrogenem niesteroidowym (np. bikalutamidem), ponieważ pozwala ona na utrzymanie prawidłowego (a nawet wyższego) stężenia testosteronu w surowicy.

Podsumowanie zaleceń dotyczących leczenia hormonalnego chorych na raka stercza (patrz również tabela 4)
Leczenie hormonalne prowadzące do zniesienia/ograniczenia wpływu androgenów (androgen deprivation therapy – ADT) na stercz i na raka stercza stosowane u chorych na zaawansowanego PCa przyczynia się do opóźnienia progresji nowotworu, zapobieżenia ciężkim powikłaniom i skutecznie łagodzi objawy choroby, ale nie powoduje wydłużenia przeżycia chorych.

Skuteczność wszystkich form wytrzebienia (np. orchiektomia, analogi GNRH oraz DES) stosowanych w postaci monoterapii (jako leczenie jedyne) u chorych na zaawansowanego PCa jest podobna.
Monoterapia antyandrogenem niesteroidowym (np. bikalutamidem) stanowi alternatywę wytrzebienia u chorych na PCa zaawansowanego miejscowo.

****
Opracowano na podstawie artykułu: „Leczenie hormonalne chorych na raka gruczołu krokowego”, który ukazał się ukazał się w Przeglądzie Urologicznym 2011/12/1 (65). Autorami artykułu są: Andrzej Borówka, Piotr Chłosta i Jakub Dobruch.