Spektrum działania karbapenów

Karbapenemy to grupa półsyntetycznych antybiotyków, które są pochodnymi tienamycyny (N-formimidoilotienamycyny) otrzymywanej ze Streptomyces cattleya. Leki te należą do β-laktamów, antybiotyków posiadających czterowęglowy pierścień β-laktamowy.

Karbapenemy pod względem budowy chemicznej wyróżniają się brakiem atomu siarki w pięcioczłonowym pierścieniu połączonym ze wspomnianym pierścieniem β-laktamowym. Mechanizm działania karbapenemów polega na hamowaniu syntezy ściany komórkowej bakterii. Związki te cechują się bardzo szerokim spektrum działania bakteriobójczego, które obejmuje bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne. tlenowce i beztlenowce.

Szczególnie wrażliwe na karbapenemy są: paciorkowce, listerie, Enterobacteriaceae, Acinetobacter, większość szczepów Pseudomonas oraz beztlenowce (Clostridium difficile, Bacillus fragilis). Bakteriami opornymi na ich działanie są jednak Xanthomonas maltophila, szczepy MRSA (gronkowce metycylino-oporne) i Corynebacterium ieikeium. Karbapenemy należą do antybiotyków wykazujących swoje działanie przeciwbakteryjnie również po zakończeniu terapii – tzw. efekt poantybiotykowy (PAE). Czas jego trwania jest zależny od takich czynników, jak: stężenie leku, długość leczenia, szczep bakteryjny i metoda wykorzystana do oceny PAE. Antybiotyki z grupy karbapenemów cechują się też dużą opornością na działanie wytwarzanych przez drobnoustroje β-laktamaz (zarówno pochodzenia plazmidowego, jak i chromosomalnego).

Karbapeneymy stosowane są jedynie w ciężkich i opornych na inne antybiotyki zakażeniach, między innymi układu oddechowego, moczowego, pokarmowego, dróg rodnych, skóry, tkanek miękkich, kości i stawów. Wykorzystywane są również w leczeniu posocznic.

Antybiotyki należące do karbapenemów mogą wywoływać objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, takie jak: nudności, wymioty, biegunki oraz sporadycznie rzekomobłoniaste zapalenie jelita. W trakcie leczenia obsewowano również rzadkie przypadki pogorszenia funkcjonowania nerek, wątroby. Odnotowano także występowanie drgawek, reakcji uczuleniowych, przejściowego podwyższenia poziomu aminotransferaz, zaburzeń hematologicznych i zakrzepowego zapalenia żył.

Przeciwwskazaniami do stosowania karbapenemów są: nadwrażliwość na te antybiotyki, ciąża, okres karmienia piersią. Leki te nie powinny być również podawane w sytuacji braku wyraźnych, racjonalnych wskazań do ich zastosowania.

IMIPENEM jest lekiem, który nie wchłania się z przewodu pokarmowego. Z tego względu stosowany jest pozajelitowo, najczęściej w formie wlewu dożylnego. Spektrum działania przeciwbakteryjnego tego antybiotyku jest nieco węższe w porównaniu do pozostałych karbapenemów. Nie obejmuje ono bowiem Pseudomonas cepecia i Enterococcus faecium. Wadą imipenemu jest rozkład pod wpływem dehydrogenazy I proksymalnych kanalików nerkowych. W wyniku działania tego enzymu antybiotyk traci aktywność. W związku z tym podawany jest w połączeniu z inhibitorem dehydrogenazy I (np. cylastatyną), co zmniejsza nefrotoksyczność leku oraz wydłuża biologiczny czas połowicznego rozpadu. Imipenem dobrze przenika między innymi do płynu stawowego i opłucengo, tkanki kostnej, plwociny. Ze względu m.in. na wysoką cenę, imipenem z cylastatyną stosowane są jedynie w bardzo ciężkich zakażeniach wywołanych przez bakterie oporne na działanie innych antybiotyków. Lek wykorzystywany jest w zakażeniach wielobakteryjnych i mieszanych tlenowo-beztlenowych obejmujących jamę brzuszną, dolne drogi oddechowe, układ moczowo-płciowy, skórę, tkanki miękkie, kości lub stawy.

Zobacz również:

Antybiotyk nie jest wskazany w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych, gdyż może powodować drgawki u osób ze schorzeniami w obrębie układu nerwowego. Imipenem bywa łączony z innymi lekami, np. z antybiotykami aminoglikozydowymi w zakażeniach wywołanych przez pałeczkę ropy błękitnej. Ze względu na synergistyczne działanie może być również stosowany jednocześnie z fluorochinolonami, rifampicyną i etambutamolem. Nie może być natomiast podawany z takimi antybiotykami, jak aztreonam, piperacylina, mezlocylina, tikarcylina, cefotaksim czy cefoperazon, gdyż daje z tymi lekami interakcje (działanie antagonistyczne).

MEROPENEM podobnie jak imipenem podawany jest pozajelitowo, głównie dożylnie. Antybiotyk ten cechuje się mniejszą od imipenemu skutecznością wobec ziarenkowców Gram-dodatnich. Jego działanie na bakterie Gram-ujemne (Neisseria spp., Haemophilus spp., Pseudomonas aeruginosa i pałeczek z rodzaju Enterobacteraceae) jest z kolei silniejsze. Meropenem jest też oporny na wpływ dehydrogenazy I komórek kanalików nerkowych, dzięki obecności grupy metylowej przy węglu C1. Lek ten ulega jednak hydrolizie pod wpływem β-laktamaz posiadających w centrum aktywnym atom cynku. Enzymy takie (zwane metaloenzymamI) wytwarzane są przez Xanthomonas maltophila i niekiedy przez Bacteroides spp. Meropenem dobrze przenika do większości tkanek i płynów ustrojowych, w tym do płynu mózgowo-rdzeniowego. W przeciwieństwie do imipenemu lek ten wykorzystywany jest w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych (nie powoduje drgawek), które jest podstawowym wskazaniem do jego zastosowania. Zaletą meropenemu jest także rzadsze powodowanie działań niepożądanych w porównaniu do imipenemu (szczególnie objawów dotyczących ośrodkowego układu nerwowego).

BIAPENEM nie ma istotnego znaczenia w lecznictwie, mimo siły i spektrum działania (uzyskanemu w badaniach in vitro) porównywalnymi z właściwościami meropenemu. Lek ten jest bowiem aktywny wobec beztlenowców – Bacteroides fragilis, Bacteroides capillosus, Prevotella spp., Clostridium spp., Eubacterium spp. Siła działania biapenemu przewyższa metronidazol i klindamycynę.

ERTAPENEM jest nowym lekiem należącym do karbapenemów cechującym się bardzo szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego. Nie jest wrażliwy na działanie dehydropeptydazy. Jego oporność na β-laktamazy jest też większa niż imipenemu. Skuteczny jest zatem w zakażeniach drobnoustrojami wytwarzającymi β-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania (ESBL). Lek jest niestety nieskuteczny w zakażeniach Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. i MRSA. Ertapenem podawany jest dożylnie w ciężkich zakażeniach obejmujących jamę brzuszną lub drogi rodne. Stosowany jest również w pozaszpitalnych zapaleniach płuc. Lek nie powinien być podawany w trakcie leczenia walproinianami, gdyż obniża ich stężenie, zwiększając tym samym prawdopodobieństwo napadów padaczkowych.

DORIPENEM jest nowym lekiem z grupy karbapenemów. Cechuje się opornością na dehydropeptydazę i skutecznością wobec Enterobacteriaceae, Stenotrophonas maltophilia, Haemophilus influenzae, Moraxella catharralis, gronkowcom, paciorkowcom i licznym bakteriom Gram-dodatnim. Słabsze działanie wykazuje w stosunku do Streptococcus faecium. Wyjątkiem są także gronkowce oporne na metycylinę (MRSA), które są niewrażliwe na doripenem. Zakres działania tego leku przewyższa zatem znacznie imipenem (wyjątek Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter). Doripenem jest też oporny na β-laktamazy, za wyjątkiem metaloenzymów (jak wszystkie karbapenemy). Obecnie lek podawany jest wyłącznie pozajelitowo, ale prawdopodobnie będzie w przyszłości stosowany również w inhalacjach (u chorych na mukowiscydozę).

FAROPENEM jest aktualnie jedynym karbapenemem stosowanym doustnie. Wyróżnia się opornością na niemal wszystkie β-laktamazy. Wykazuje się aktywnością wobec bakterii Gram-dodatnich, Gram-ujemnych, tlenowców i beztlenowców, z wyjątkiem MRSA, VRE (enterokoki oporne na wankomycynę), Pseudomonas aeruginosa i Stenotrophomonas maltophilia. Faropenem wskazany jest między innymi w ostrych bakteryjnych zapaleniach zatok, niepowikłanych zapaleniach skóry i nieszpitalnych zapaleniach płuc.

Autor: Marta Grochowska
Źródła:
Janiec W. (red.): Farmakodynamika. Podręcznik dla studentów farmacji. PZWL, Warszawa 2008,
Kostowski W., Herman Z. S. (red.): Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. PZWL, Warszawa 2010.