Preparaty insulinowe

Preparaty farmaceutyczne insuliny stosowane są głównie w cukrzycy insulinozależnej (typu I). Konieczność leczenia insuliną istnieje również u osób z długotrwałą cukrzycą insulinoniezależną (typu II) lub z cukrzycą typu LADA, u których doszło do wtórnej nieskuteczności leków będących pochodnymi sulfonylomocznika.

Insulinę stosują również chorzy z nefro-, retino- oraz makroangiopatią. W sumie aż 20% osób chorujących na cukrzycę stosuje preparaty insulinowe.

Insulina jest mianowana w jednostkach międzynarodowych (jm.), przy czym 1 jm. odpowiada aktywności 0,04167 mg IV międzynarodowego standardu insuliny (1 mg standardu - 28,7 jm. wysoko oczyszczonej insuliny).

Preparaty insulinowe cechują się obojętnym lub kwaśnym pH. Odczyn jest uwarunkowany zastosowanym buforem - fosforanowym lub octanowym. Insuliny o obojętnym pH oznaczane są literą N.

Środki farmaceutyczne tego hormonu mogą mieć charakter klarownego roztworu (analogi insuliny, insuliny krystaliczne) lub zawiesiny (preparaty o przedłużonym działaniu, insulina semilente - wyjątek analog glargin). Poza substancją czynną i buforem konieczna jest także obecność w preparatach konserwantów, takich jak fenol, krezol czy nipagina M.

Preparaty insuliny dostępne są w fiolkach o pojemności 10 ml. Zawierają one 40, 80 lub 100 jm. insuliny w 1 ml. Do wstrzykiwaczy insulinowych, czyli tzw. penów, stosowane są natomiast wkłady (penfile) z 300 jm. insuliny w 3 ml. Preparaty te nie różnią się jednak jedynie stężeniem insuliny, ale także jej rodzajem - stopniem czystości, budową cząsteczki (analogi) oraz czasem działania hipoglikemizującego.

Dawniej w terapii cukrzycy wykorzystywano hormon pozyskany z trzustek bydlęcych i wieprzowych. Obecnie w większości krajów (w tym w Polsce) nie produkuje się już insuliny bydlęcej, gdyż różnica 3 aminokwasów w odniesieniu do insuliny ludzkiej prowadzi do wystąpienia wielu objawów niepożądanych, takich jak odczyny alergiczne. W niewielkim stopniu prowadzona jest jednak produkcja insuliny wieprzowej, która różni się od insuliny wytwarzanej przez organizm człowieka jednym aminokwasem - zamiast treoniny w pozycji 30 łańcucha B znajduje się alanina. Najczęściej stosowaną insuliną jest insulina ludzka (humanizowana, HM). Zawiera ona taki sam układ aminokwasów co insulina u ludzi. Może być pozyskiwana przez enzymatyczną modyfikację insuliny z trzustek wieprzowych (insulina półsyntetyczna). Insulinę ludzką można również otrzymać w wyniku rekombinacji genetycznych. W ten sposób uzyskuje się tzw. insulinę rekombinowaną, zwaną inaczej biosyntetyczną insuliną ludzką:

crb – insulina otrzymana przez połączenie otrzymanych osobno z bakterii łańcuchów A i B,
prb – otrzymywana z prekursora insuliny uzyskanego z bakterii,
pyr – otrzymana z proinsuliny uzyskanej z wieloryba.

Od niedawna w leczeniu cukrzycy wykorzystywane są także analogi ludzkiej insuliny. Otrzymywane są one na drodze rekombinacji genetycznej, np. pałeczek okrężnicy (Escherichia coli K-12) lub komórek drożdży (Saccharomyces cerevisiae). Różnią się one od właściwej insuliny ludzkiej budową pierwszorzędową związku, która wpływa na właściwości farmakokinetyczne, przyspieszając lub zwalniając wchłanianie hormonu z tkanki podskórnej.

Zobacz również:

Analogi insuliny można podzielić na:

szybko działające - insulina lispro (zmieniona kolejność aminokwasów 28 i 29 w łańcuchu B - prolina-lizyna na lizyna-prolina), aspart (zmiana aminokwasu w pozycji 28 łańcucha B -kwas asparaginowy zamiast proliny), glulizynowa (zmiana aminokwasów w pozycji 3 łańcucha B - lizyna zamiast asparaginy - i pozycji 29 tego łańcucha - kwas glutaminowy zamiast lizyny);

przedłużonym działaniu - insulina glargin (zmiana aminokwasu w pozycji 21 łańcucha A -glicyna zamiast asparaginy oraz dołączenie dwóch cząsteczek argininy w pozycji 31 i 32 łańcucha B), detemir (zamiast treoniny w pozycji 30 łańcucha B dołączony 14-węglowy łańcuch kwasu tłuszczowego).

Ze względu na postać wyróżnia się insuliny:

rozpuszczalne (krystaliczne),
regularne,
niemodyfikowane.

Modyfikacja insulin może obejmować łączenie cząsteczek insuliny z białkami zasadowymi (protaminą, globiną, saliną, surfanem) i cynkiem lub tworzenie kompleksów insuliny z cynkiem. Preparaty insulin modyfikowanych mogą być stosowane zarówno podskórnie (dłuższe działanie), jak i domięśniowo.

Niezwykle ważną cechą preparatów insulinowych jest ich czystość, której wykładnikiem jest zawartość proinsuliny. Insulina pochodzenia zwierzęcego jest zanieczyszczana domieszkami białkowymi. Początkowo ekstrahowana z trzustek wołowych lub wieprzowych insulina była oczyszczana jedynie przez krystalizację (preparaty konwencjonalne). Następnie zanieczyszczenia eliminowano także metodą filtracji na żelach (insuliny jednoszczytowe). Obecnie białkowe domieszki usuwane są poprzez chromatografię jonowymienną i wysokociśnieniową. Tak otrzymane preparaty określane są jako wysoko oczyszczone (WO-S) lub monokomponentne (jednoskładnikowe, MC). Zawartość proinsuliny nie może w nich przekraczać 10 ppm. Środki farmakologiczne insuliny ludzkiej (humanizowane) nie zawierają żadnych zanieczyszczeń.

Preparaty insulinowe dzielone są również ze względu na długość ich działania. Wyróżnia się preparaty:

krótko działające (6-12 h)

Preparaty krótko działające określane są jako insuliny krystaliczne lub insuliny rozpuszczalne. Cechują się małą zawartością cynku (do 0,02 mg/100 jm.) oraz szybkim początkiem działania. Obniżenie poziomu glukozy obserwowane jest po 30 minutach po wstrzyknięciu podskórnym. Maksimum działania przypada na 3 godzinę po podaniu, natomiast całkowity czas działania to ponad 8 godzin. Cechą charakterystyczną insulin krystalicznych jest możliwość podania dożylnego. W taki sposób nie można podawać analogów insuliny (lispro i aspart). Insuliny te cechują się natomiast 2-krotnie szybszym działaniem (początek działania po ok. 15 minutach, całkowity czas działania - ok. 4 godziny). Z tego względu określane są jako insuliny szybko działające.

Insuliną krótko działającą jest również insulina semilente. Należy ona do grupy insulin cynkowych, które zawierają nadmiar cynku (0,25 mg/100 jm.). W połączeniu z obojętnym odczynem (bufor octanowy) powoduje on zmniejszenie rozpuszczalności hormonu bez konieczności dodatku substancji białkowych. Działanie insuliny semilente jest jednak dłuższe (do 12 h) i późniejsze (po 1-1,5 h po wstrzyknięciu) w porównaniu do insulin krystalicznych.

przedłużonym działaniu - długo działające (powyżej 24 h) i o średnio długim okresie działaniu (do 24 h)

Do preparatów o przedłużonym działaniu należą przede wszystkim insuliny cynkowe. Przedstawicielami tej grupy są insulina ultralente (długi okres działania) oraz insulina lente (mieszanina insulin semilente i ultralente w stosunku 3:7 o średnio długim działaniu).

Przedłużonym okresem działania charakteryzuje się również insulina izofanowa (NPH). Obecne w preparatach NPH białka protaminy wiążą zawarty w nich cynk (0,02 mg/100 jm.) i insulinę krystaliczną. Działanie insuliny izofanowej rozpoczyna się po 2 godzinach po wstrzyknięciu i trwa ok. 20-24 godzin.

Insulina glargin także cechuje się przedłużonym działaniem, co jest uwarunkowane wytrącaniem rozpuszczalnej w kwaśnym pH insuliny w obojętnym środowisku tkanki podskórnej. Okres działania insuliny glargin wynosi ok. 24 h, jednak działanie hipoglikemizujące pojawia się później, a stężenie we krwi jest niższe niż w przypadku zastosowania preparatu insuliny izofanowej. Insulina glargin nie powoduje hipoglikemii, jednak wyraźnie zmniejsza glikemię na czczo.

Na rynku farmaceutycznym dostępne są również mieszanki insulin, np. insuliny izofanowej z insuliną krystaliczną, analogów lispro insuliny ludzkiej i insuliny protaminowej. Odpowiednie proporcje insulin zapewniają właściwy profil działania.

Przykłady preparatów insulinowych

Insuliny szybko działające - Humalog, NovoRapid.

Insuliny krótko działające:

krystaliczne - Gensulin R, Humulin R, Actrapid HM,
cynkowe - Insulinum semilente WO-S.

Insuliny długo działające:

cynkowe - Humulin U, Ultratard HM,
niecynkowe - Lantus.

Insuliny o średniodługim okresie działania:

izofanowe - Humulin N, Insuman Basal, Insulatard HM,
cynkowe - Insulinum lente WO-S, Monotard HM,
insuliny dwufazowe.

Mieszanki insuliny lispo i jej protaminowej zawiesiny - Humalog Mix 25, Humalog Mix 50.

Mieszanki insuliny aspart i jej protaminowej zawiesiny - NovoMix 30, NovoMix 50.

Autor: Marta Grochowska

Źródła:
Janiec W.: Farmakodynamika. Podręcznik dla studentów farmacji. PZWL, Warszawa 2008,
Kostowski W., Herman Z. S.: Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. PZWL, Warszawa 2010.