Sulfonamidy – leki, które zrewolucjonizowały medycynę

Odkrycie pierwszego sulfonamidu (para-aminobenzenosulfonamidu) w 1935 roku stanowiło znaczący krok dla rozwoju antybiotykoterapii, w tym wyodrębnienia penicyliny. Lek ten okazał się skuteczny między innymi w leczeniu zakażeń paciorkowcowych, meningokokowych, gonokokowych i pneumokokowych.

Choć obecnie związek nie jest stosowany to inne antybiotyki należące do sulfonamidów są nadal wykorzystywane w lecznictwie.

Mechanizm działania bakteriostatycznego sulfonamidów jest charakterystyczny dla tej grupy leków. Polega na antagonistycznej konkurencji antybiotyków z kwasem p-aminobenzoesowym (PABA), który jest niezbędny do biosyntezy kwasu tetrahydrofoliowego. W ten sposób dochodzi do zablokowania powstawania kwasu foliowego, który jest z kolei konieczny do prawidłowego przebiegu procesu syntezy nukleozydów purynowych. Efektem tego działania jest zahamowanie wzrostu i podziału komórek bakteryjnych. Na działanie sulfonamidów wrażliwe są zatem jedynie te drobnoustroje, które wytwarzają PABA.

Większość bakterii jest jednak zdolna do pobierania kwasu p-aminobenzoesowego z otaczającego środowiska. Mimo to zakres działania przeciwbakteryjnego sulfonamidów jest dość szeroki. Nie oznacza to jednak, że leki te są wskazane we wszystkich zakażeniach wywołanych przez wrażliwe na ich działanie drobnoustroje. Sulfonamidy wykazują aktywność wobec ziarenkowców (Gram-dodatnich i Gram-ujemnych), enterobakterii, bakterii Gram-dodatnich, promieniowców, nokardii i niektórych pierwotniaków (np. Toxoplasma gondii). Spektrum działania obejmuje również niektóre drobnoustroje Gram-ujemne, w tym: Haemophilus influeznae, Pseudomonas, Brucella, Pasteurella.

Choć zakres aktywności przeciwbakteryjnej wszystkich sulfonamidów jest taki sam, poszczególne leki różnią się między sobą siłą działania i właściwościami farmakokinetycznymi. Różnice dotyczą między innymi stopnia wchłaniania z przewodu pokarmowego. Część sulfonamidów (np. formosulfatiazol, sukcynylosulfatiazol, ftalilosulfatiazol) źle wchłania się po podaniu doustnym, co znalazło zastosowanie w zakażeniach przewodu pokarmowego. Ciekawym związkiem jest też sulfasalazyna (salazosulfapirydyna), która ulega wchłonięciu w jelicie cienkim i dostaje się do krążenia wątrobowo-jelitowego.

W okrężnicy lek rozkłada się do sulfapirydyny i kwasu 5-aminosalicylowego, przy czym ostatni metabolit gromadzi się w nabłonku jelitowym, działając korzystnie w rzekomobłoniastym zapaleniu jelita grubego. Większość sulfonamidów dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, jednak pomiędzy poszczególnymi lekami występują znaczne różnice w szybkości osiągania maksymalnego stężenia leku w surowicy krwi. Taka różnorodność wymusiła powstanie podziału umożliwiającego klasyfikację sulfonamidów ze względu na okres połowicznego rozpadu:

Zobacz również:

sulfonamidy krótko działające (czas półtrwania do 8 godzin), np. sulfakarbamid, sulfizomidyna, sulfafurazol;
sulfonamidy o średnio długim działaniu (czas półtrwania od 8 do 20 godzin), np. sulfadizazyna, sulfametoksazol;
sulfonamidy o długim działaniu (czas półtrwania powyżej 30 godzin), np. sulfametoksydizazyna, sulfametoksypirydazyna.

Istotne różnice we właściwościach farmakokinetycznych sulfonamidów dotyczą również stopnia wiązania z białkami. Cecha ta jest o tyle ważna, że większość leków tej grupy silnie wiąże się z białkami, co zwiększa ryzyko wystąpienia interakcji z substancjami leczniczymi o podobnych właściwościach, np. doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, salicylanami, fenytoiną, metotreksatem czy pochodnymi hydroksykumayny.

Sulfonamidy cechują się dobrą dystrybucją do tkanek, szczególnie objętych procesem zapalnym. Lekiem najlepiej przenikającym do płynu mózgowo-rdzeniowego jest sulfadiazyna. Antybiotyki tej grupy nie są natomiast skuteczne w przypadku martwicy, gdyż słabo przenikają do ognisk martwiczych. Ponadto niekorzystny wpływ na aktywność przeciwbakteryjną sulfonamidów mają produkty rozpadu komórek i ropa.

Biotransformacja antybiotyków z grupy sulfonamidów przebiega przede wszystkim w wątrobie. Leki ulegają acetylacji, utlenieniu i procesowi sprzęgania z kwasem glukuronowym. Produkty metabolizmu oraz sulfonamidy w postaci niezmienionej wydalane są głównie z moczem. Jedynie niewielka część dawki eliminowana jest wraz z żółcią i kałem. W przypadku niektórych sulfonamidów (np. sulfakarbamidu, sulfafurazolu) przesączanie kłębuszkowe przebiega bardzo szybko, co znalazło zastosowanie kliniczne.

Leczenie przy pomocy sulfonamidów przyczynia się do wystąpienia wielu działań niepożądanych. Najczęstsze dolegliwości mające miejsce w trakcie terapii dotyczą przewodu pokarmowego, np. nudności, wymioty i biegunki. Leki mogą również powodować uszkodzenia nerek objawiające się obecnością krwi i białka w moczu, napadami kolki nerkowej i zmniejszoną ilością wydalanego moczu (tzw. skąpomocz). Ponieważ uszkodzenie nerek jest wynikiem krystalizacji w kanalikach nerkowych, może mu zapobiec zwiększona podaż płynów lub alkalizacja moczu.

Dość często sulfonamidy prowadzą do wystąpienia objawów alergicznych, takich jak: zaczerwienie skóry, wysypka, nadwrażliwość na promienie UV czy obrzęki stawów, węzłów chłonnych i błon śluzowych. Wystąpić mogą również objawy ze strony narządów wewnętrznych – stany zapalne nerek, wątroby, mięśnia sercowego. Działania niepożądane mogą dotyczyć także układu naczyniowego (okołonaczyniowe guzkowe zapalenie płuc) i nerwowego (bóle i zawroty głowy, bezsenność).

Stosowanie sulfonamidów jest przeciwwskazane w przypadku uszkodzenia nerek, wątroby i niewydolności krążenia. Leki nie powinny być też podawane osobom z genetycznym niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, a także kobietom w ciąży, karmiącym, wcześniakom i noworodkom do 3. miesiąca życia. Ze względu na możliwe interakcje lekowe w trakcie terapii nie powinny być jednocześnie stosowane leki potencjalne uszkadzające szpik, silnie wiążące białka surowicy krwi, antybiotyki β-laktamowe i urotropina.

Wskazaniem do podania sulfonamidów są między innymi: nokardzioza, wrzód miękki, ostre niepowikłane zakażenie dróg moczowych wywołane przez Escherichia coli, Proteus lub Klebsiella. Szczególnie często wykorzystywane są sulfonamidy krótko działające. Sulfonamidy o bardzo długim działaniu są z kolei stosowane coraz rzadziej, ponieważ mają tendencję do kumulacji i stosunkowo często powodują działania niepożądane, w tym uszkodzenia nerek, uczulenia. Obecnie szczególnie duże zastosowanie w lecznictwie ma połączenie sulfonamidów z trimetoprimem, pochodną pirymidyny o silnym działaniu przeciwbakteryjnym.

Zakres działania trimetoprimu pokrywa się ze spektrum działania sulfonamidów, a jego mechanizm polega na hamowaniu przemiany kwasu foliowego w kwas folinowy. Oba leki cechuje wzajemny synergizm. Sulfonamidy skojarzone z trimetoprimem działają zatem silniej. Połączenie tych leków zapobiega również rozwojowi oporności. Najczęściej stosowanym skojarzeniem jest kotrimoksazol (trimetoprim z sulfametoksazolem). W lecznictwie wykorzystywany jest jednak także kotrimazyna (trimetoprim z sulfadiazyną), kozoltrim (trimetoprim z sulfametrolem) i kotrifamol (trimetoprim z sulfamoksolem).

Sulfonamidy połączone z trimetoprimem stosowane są w leczeniu duru brzusznego, zakażeń dróg moczowych, oddechowych, a także zakażeniach Pneumocystis carini w przypadku chorych na AIDS. Poza trimetoprimem bywają też kojarzone z innymi inhibitorami reduktazy dihydrofolianowej – tetroksoprimem lub iklaprimem.

Źródła:
Janiec W. (red.): Farmakodynamika. Podręcznik dla studentów farmacji. PZWL, Warszawa 2008,
Jeśman Cz., Młudzik A., Cybulska M.: Historia odkrycia antybiotyków i sulfonamidów. Pol. Merk. Lek. 2011, XXX; 179 (32).

Autor: Marta Grochowska