Szukaj

Badania ujawniły jak działa pierwszy na świecie lek na choroby amyloidowe

Podziel się
Komentarze0

Dnia 29 maja 2012 w La Jolla w Kalifornii, naukowcy z Instytutu Badawczego Scripps i Pfizer Inc opublikowali nowe badania, które ujawniły jak działa nowy lek o nazwie tafamidis (Vyndaqel ®). Tafamidis został zatwierdzony do użytku w Europie i obecnie jest rozpatrywany przez Administrację Żywności i Leków Stanów Zjednoczonych (AŻL). Jest to pierwszy zatwierdzony lek do leczenia chorób amyloidowych, np. choroby Alzheimera.



Tafamidis leczy śmiertelną chorobę nerwów spowodowaną przez transthyretin (TTR) - formację włókien amyloidowych lub akumulację nieprawidłowych zespołów białek TTR. Lek hamuje agregację TTR, a badania kliniczne wykazały również, że opóźnia typowy postęp w niszczeniu nerwów u pacjentów z polineuropatią.

Jeffery W. Kelly powiedział, że informacje z nowego badania, w połączeniu z danymi z badań klinicznych, jako pierwsze pokazują, że choroba amyloidowa może zostać skutecznie wyleczona poprzez zmniejszenie ilości amyloidowych formacji. Kelly jest głównym autorem nowego artykułu, który pojawił się po raz pierwszy w internetowym wydaniu Proceedings - czasopiśmie Państwowej Akademii Nauk, w dniu 29 maja 2012 roku.

Tablica progresywnych objawów

Naturalnie występujące białko transthyretin lub jego "dziki typ" jest podatne na agregację u osób starszych, co powoduje choroby serca. Natomiast różnego rodzaju jego destabilizujące mutacje powodują kardiomiopatię lub występowanie wczesnych form napadów polineuropatii, znanych jako rodzinne polineuropatie amyloidowe TTR, które dotykają ok. 10.000 ludzi na całym świecie.

Rodzinne polineuropatie amyloidowe atakują obwodowy i autonomiczny układ nerwowy, dając objawy takie jak: deprywacja sensoryczna i ból, osłabienie mięśni i ich wyniszczenie oraz naprzemienne zaparcia i biegunki. U niektórych chorych kardiomiopatia może występować później w trakcie przebiegu choroby.

W chorobach amyloidowych TTR, do których należy przede wszystkim kardiomiopatia, lekarze są w stanie wyleczyć niewydolność serca poprzez przeszczepy wątroby i serca. Pacjenci z rodzinnymi polineuropatiami amyloidowymi, którzy otrzymali przeszczep wątroby, mogą na tym skorzystać,  ponieważ wątroba jest głównym źródłem mutacji chorób związanych z TTR.

W przypadku 90 procent pacjentów, którzy przeżyli przeszczep, ta chirurgiczna forma terapii genowej powoduje spowolnienie progresji rodzinnych polineuropatii amyloidowych, jednak nie może zatrzymać go, ponieważ dziki typ białka transthyretin może wciąż kontynuować formowanie złogów amyloidowych.

Nieleczone amyloidozy TTR nieubłaganie postępują i nieuchronnie prowadzą do śmierci, która następuje około dziesięć lat po wystąpieniu pierwszych objawów.

Poszukiwania sposobów leczenia

Kelly rozpoczął poszukiwania inhibitorów amyloidoz TTR w połowie 1990 r., a kilka lat później zaczął koncentrować się na związkach wiążących rodzinę TTR, czyli na benzoxazolach, których konstrukcja podstawowa została później włączona w tafamidis, dzięki zastosowaniu leków opartych na strukturze modelu.

W 2003 roku Kelly stał się jednym z założycieli firmy w Cambridge, która miała wsparcie firmy biotechnologicznej z Massachusetts. Nosiła ona nazwę FoldRx Pharmaceuticals (obecnie jest to firma Pfizer). Celem jej założenia były prace nad opisywanymi związkami oraz optymalizacja jednego z nich do ogólnie dostępnego doustnego leku na amyloidozy TTR. Wynikiem prac była tafamidis meglumina, której przedkliniczne testy jeszcze nie zostały opublikowane.

Kelly i jego współpracownicy stworzyli tafamidis, żeby związać naturalnie funkcjonujący TTR (mutację oraz dziki typ), w sposób, który uniemożliwia jej odejście od tej naturalnej formy do stanu amyloidu. Zwykle, formą TTR jest "tetramer" składający się z czterech białek.

Amyloidoza pojawia się, gdy te tetramery ulegają rozpadowi, a poszczególne białka TTR ("monomery") zmieniają kształt, umożliwiając im zebranie się w dysfunkcyjne agregaty amyloidów. Do dystrybucji agregacji TTR zostają dołączone włókienka amyloidów, czyli białkowe stosy złożone z milionów  monomerów TTR.  Naukowcy podejrzewają jednak, że to mniejsze i krócej żyjące agregaty pre-amyloidów mogą wyrządzić więcej bezpośrednich szkód komórkom oraz włóknom nerwowym.

Zobacz również:



Wczesne napady amyloidoz TTR są spowodowane przez dziedziczne mutacje TTR, które osłabiają zdolność tetramerów do łączenia się i wytwarzają monomery, najprawdopodobniej po to, aby agregowały do amyloidów i innych struktur agregacji. Na szczęście, tetramer TTR, który jest zapasowym nośnikiem tyroksyny hormonów tarczycy w krwiobiegu, posiada dwie wiążące tyroksynę sieci, wzdłuż jego najdłuższego i najsłabszego szwu. Kelly i jego współpracownicy stworzyli tafamidis, aby pochwycić jedną z tych sieci tak, by powstrzymać tetramery od odejścia od siebie.


Stabilizujący wpływ

Nowo opublikowane molekularne i strukturalne dane pokazują, że tafamidis rzeczywiście może ustabilizować tetramery TTR, nie tylko w normalnych warunkach fizjologicznych krwiobiegu, ale również w nietypowych warunkach, gdy są one znacznie bardziej narażone na rozpad i złożenie w amyloidy. Tafamidis ma stabilizujące działanie na tetramery "dzikiego typu" białka TTR oraz na te, które powstały na skutek choroby związanej z podjednostkami zmutowanych i dzikich TTR.

Jak stwierdził Kelly, istnieje ponad sto mutacji TTR, które powodują amyloidozy, ale zdecydowana większość z nich może zostać związana przez tafamidis i utrzymywać się w naturalnym stanie tetrameru.

Podczas badań nad rozwojem związków typu tafamidis, Kelly i jego koledzy współpracowali z laboratorium Scripps Research prowadzonym przez Iana A. Wilsona, który jest profesorem biologii strukturalnej w Hansen oraz członkiem Instytutu Scripps Research. Laboratorium Wilsona specjalizuje się w wykorzystaniu krystalografii rentgenowskiej do określenia struktury atomowej oddziałujących na siebie białek.

Kiedy mała cząsteczka stabilizatora TTR została wygenerowana, doprowadziło to do ciekawej biochemicznej stabilizacji, której strukturę przeanalizował zespół Wilsona. Jeden z pracowników laboratorium i współautor artykułu, Stephen Connelly, powiedział, iż do końca prac udało się określić ponad 30 małych struktur cząsteczek stabilizatora TTR, aby wygenerować tafamidis i zidentyfikować molekularne interakcje prowadzące do naturalnej stabilizacji tetrameru TTR.

Mała cząsteczka benzoksazolu - tafamidis, która weszła do badań klinicznych została zoptymalizowana pod kątem kilku kryteriów, w tym zdolności do stabilizowania najsłabszego szwu tetrameru TTR. Conelly stwierdził, że naukowcy odkryli, że jeden koniec struktury tafamidów pasuje do tetrameru w hydrofobowej wiążącej kieszeni tyroksyny, natomiast na drugim końcu wiąże się ona z pobliskimi jonowymi aminokwasami. Oba rodzaje interakcji łączą lub stabilizują obie połówki tetrameru. Ponadto, wzrost siły stabilizacji znacznie zmniejsza tempo, w jakim te tetramery się rozpadną, równocześnie zmniejsza się też szybkość powstawania amyloidów.

Tafamidy są uważane za "sieroce" leki, ponieważ ich początkowym przeznaczeniem w leczenie była stosunkowo niewielka ilość chorych na polineuropatie. Jednak nawet dziki typ TTR tworzy amyloidy, które posiada od 10 do 20 procent starzejącego się społeczeństwa, co prowadzi do kardiomiopatii w podeszłym wieku.

W związku z tym, leki takie jak tafamidis będą cieszyć się rosnącym zainteresowaniem przemysłu farmaceutycznego. 

Komentarze do: Badania ujawniły jak działa pierwszy na świecie lek na choroby amyloidowe

Ta treść nie została jeszcze skomentowana.

Dodaj pierwszy komentarz