Związki MRT, nowy trop w leczeniu nowotworów

Rodzina związków nazywanych MRT może zablokować drogę sygnalizowania Hedgehog. Za tym terminem kryje się cały łańcuch reakcji molekularnych, których rozregulowanie ma być związane z różnymi nowotworami. Przede wszystkim, mowa tutaj o nowotworach mózgu oraz skóry.

Jest to nowy trop terapeutyczny, który być może pozwoli lepiej zwalczać odporność nowotworów na leki, jak przypuszczają badacze.

Droga sygnalizowania Hedgehog

Droga sygnalizowania Hedgehog to reakcje biochemiczne bardzo złożone i następujące jedna po drugiej. Jest ona bardzo aktywna w czasie embriogenezy i uczestniczy ona w proliferacji i różnicowaniu komórek.

Co więcej, uczestniczy ona w powstawaniu nowych tkanek. U osoby dorosłej, droga sygnalizowania Hedgehog odgrywa przede wszystkim kluczową rolę w utrzymaniu komórek macierzystych w mózgu. A rozregulowanie tej drogi ma przyczyniać się do rozwoju wielu nowotworów, przede wszystkim bardzo agresywnych nowotworów mózgu.

Co jest przyczyną rozregulowania drogi sygnalizowania Hedgehog?

Badacze odkryli przede wszystkim mutacje receptora błony komórkowej, nazwanego Smoothened, który jest głównym ogniwem tego łańcucha, ponieważ to właśnie on pozwala na zapoczątkowanie całego procesu.

Wiele laboratoriów farmaceutycznych jak do tej pory opracowało molekuły zdolne do zablokowania tego receptora, a tym samym udało im się zahamować rozwój niektórych nowotworów. A jednak, doświadczenia przeprowadzone na modelach zwierzęcych i na człowieku pokazały, iż istnieje stan odporności na te terapie.

Albowiem, pojawiają się nowe mutacje na receptorze Smoothened, w komórkach guza, a to sprawia, że leki blokujące ten receptor stają się po prostu nieskuteczne. Oto dlaczego tak ważne jest, żeby znaleźć nowe substancje antagonizujące receptor Smoothened i aby lepiej zrozumieć mechanizmy związane z tą odpornością nowotworową.

Czynniki MRT: czy ochronią przed nowotworami?

A teraz, badanie opublikowane w Journal of Medicinal Chemistry przynosi całkiem nowe elementy do tego równania. Aby odkryć nowe związki blokujące receptor Smoothened, badacze z instytutu neurobiologii Institut de neurobiologie Alfred Fessard we Francji, którymi kierował Martial Ruat, postanowili iść całkiem nową drogą: wirtualne przesiewanie molekuł znajdujących się w bazach komputerowych.

Pośród jakichś 500 000 molekuł, które zostały odnotowane w tych bazach, badacze postanowili znaleźć te, których struktura byłaby w stanie dać ten sam efekt co molekuły znane z tego, iż blokują receptor. W ostatecznym rozrachunku okazało się, że spośród dwudziestki molekuł branych pod uwagę, tylko jedna spełniła wszyskie warunki.

Badacze z Institut de neurobiologie Alfred Fessard więc lekko zmodyfikowali jej strukturę, aby uzyskać optymalny efekt, a tym samym odkryli nową rodzinę związków, nazwaną MRT. Następnie, naukowcy przetestowali aktywność biologiczną tych związków na komórkach myszy wyhodowanych laboratoryjnie.

Rezultat?

Związki MRT, a w szczególności jeden z nich, czyli acyloguanidyna MRT83, blokują proliferację komórek podejrzewanych o to, iż leżą one u podłoża powstawania guzów mózgu. Poza tym, te nowe związki hamują receptor Smoothened równie dobrze co związki znane do tej pory.

Nadzieje i plany na przyszłość: jeszcze nic nie jest jasne

Jest to bardzo dobra nowina, ale jak zastrzegają francuscy naukowcy, potrzeba jeszcze wielu lat badań, zanim te nowe molekuły trafią do szpitali jako leki.

Jednakże, ich właściwości sprawiają, iż badacze będą mogli lepiej zrozumieć funkcjonowanie, trójwymiarową strukturę, a także lokalizację receptorów Smoothened. Związki MRT być może w ten sposób pozwolą zrozumieć odporność nowotworów na leki, a dzięki temu być może naukowcom uda się stworzyć nowe, skuteczniejsze terapie antynowotworowe.