Szpiczak mnogi ma jedno źródło pochodzenia

Szpiczak mnogi, inaczej zwany też szpiczakiem plazmocytowym, czy też chorobą Kahlera, jest typem raka, który jest jeszcze bardzo słabo poznany i nieuleczalny. Szpiczak mnogi został jednak właśnie nieco lepiej zrozumiany dzięki pracom szwedzkiej ekipy badawczej. Podobno, jak twierdzą szwedzcy naukowcy, terapia jest nawet dość skuteczna, jeśli chodzi o eksperymenty przeprowadzone na myszach.

Szpiczak mnogi jest rakiem, o którym wciąż wiemy bardzo niewiele i w dalszym ciągu nie ma przeciwko niemu skutecznego lekarstwa. Choroba dotyka komórek szpiku kostnego, plazmocytów, które są tutaj aktywną postacią limfocytów B (wytwarzających przeciwciała). Konsekwencją choroby jest obecność wielkiej ilości przeciwciał we krwi i bardzo często rozpoznaje się ją dzięki prostym badaniom krwi. Guzy osteolityczne, powstające w wyniku choroby, rozwijają się, prowokując destrukcję zaatakowanych części kostnych, które bardzo często można zaobserwować dzięki badaniom radiograficznym szkieletu kostnego, tam, gdzie ukazują się ciemniejsze obszary kości.

Przyczyny choroby pozostają jeszcze ciągle niejasne. Chlordekon, który należy do pestycydów toksycznych, jest praktycznie wskazywany palcem, jako jedna z najważniejszych przyczyn ogromnej ilości przypadków szpiczaka mnogiego, odnotowanych na przykład na Martynice. Markery genetyczne związane z chorobą są heterogenne i aż do dziś wspólne mechanizmy na poziomie molekularnym w powstawaniu i postępowaniu choroby u różnych osób na nią cierpiących nie były zrozumiałe dla naukowców. Fakt ten stanowił bardzo poważny hamulec w pracach nad odkryciem skutecznego leczenia, które mogłoby być stosowane generalnie u wszystkich chorych.

Naukowcy szwedzcy z Uniwersytetu w Uppsali spróbowali zidentyfikować cechę dominującą choroby, wspólną u różnych nie związanych ze sobą pacjentów, cierpiących na szpiczaka mnogiego, a swoje prace opublikowali w dzienniku Plos One. Integracja genomów tych chorych pozwoliła wykazać związek między tymi wszystkimi pacjentami: niewystarczającą ekpresję kilku genów w komórkach plazmocytowych, w stosunku do zdrowych komórek szpiku kostnego. Im bardziej choroba postępuje, tym więcej jest genów, których ekspresja jest niewystarczająca.

Następnie naukowcy skorelowali te rezultaty z danymi genomicznymi już wcześniej opublikowanymi. Mogli wykazać, że wiele rozregulowanych genów jest także celem proteiny Polycomb (PcG). Proteiny te formują kompleksy PRC1 lub PRC2, które mogą przemodelować chromatynę. Chromatyna to forma DNA, poddawana modyfikacjom chemicznym, w celu regulacji ekspresji DNA. Remodelacja chromatyny przez kompleksy PRC1 lub PRC2 wygasza niektóre geny w sposób epigenetyczny, to znaczy, w sposób zmieniający aktywność genów, ale nie wpływając na ich strukturę.

Istnieje wiele możliwych modyfikacji chromatyny, ale każda nosi ściśle oznaczoną markę szczególnego enzymu. W ten sposób, PRC2 formuje trimetlację histonu H3, na pewnym aminokwasie, zwanym lizyną 27 (H3K27me3). Immunoprecypitacja białek chromatyny, metoda, która polega na odzyskiwaniu ściśle określonego fragmentu DNA, zawierającego modyfikację epigenetyczną będącą przedmiotem zainteresowania, pozwoliła wykazać, że geny o niewystarczającej ekspresji w komórkach rakowych posiadają więcej trimetylacji typowych PRC2, niż te same geny w komórkach zdrowych. PRC2 jest więc bez wątpienia całkowicie odpowiedzialne za patologiczne zniknięcie analizowanych genów.

Zastosowanie pewnych molekuł chemicznych, zwanych DZNep i LBH589, pozwoliło z jednej strony zreaktywować geny wygaszone przez PRC2, ale także wyeliminować aktywny składnik kompleksu PRC2. Zastosowanie tych molekuł pozwoliło zdominować proliferację i zwiększyć apoptozę (zaprogramowaną śmierć komórki w organizmie) komórek rakowych.

Te rezultaty, które zaobserowowano najpierw w szczepach komórkowych, zostały następnie potwierdzone w badaniach na myszach laboratoryjnych, specjalnie zmutowanych tak, aby chorowały na szpiczaka mnogiego. Leczenie tych gryzoni oparte na molekule LHB589, pozwoliło znacząco przedłużyć życie zwierząt, w stosunku do myszy cierpiących na szpiczaka mnogiego i nieleczonych.

Teraz, kiedy mechanizm powstawania szpiczaka mnogiego jest bardziej zrozumiały, oczekuje się, że będzie można rozwinąć nowe substancje, mogące mierzyć specyficznie w kompleksy PRC2, w celu zredukowania ich aktywności i wywołania normalnej ekspresji w rozregulowanych genach. Ludzie dotknięci szpiczakiem mnogim będą być może wkrótce, dzięki tym pracom, żyć znacznie dłużej.