Białko zaangażowane w replikację DNA oraz zarządzanie centrosomem są powiązane z karłowatością i małą wielkością mózgu

Badania opublikowane 1 sierpnia przez naukowców z Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) łączą mutacje genów znalezione u niektórych pacjentów, mających syndrom Meier-Gorlin (MGS), z określonymi dysfunkcjami komórkowymi, które uchodzą za przyczynę szczególnie ekstremalnej wersji karłowatości, małego rozmiaru mózgu i innych przejawów nieprawidłowego wzrostu, które generalnie charakteryzują tę rzadką chorobę.

Chociaż tylko 53 przypadki syndromu Meier-Gorlin znalazły się w literaturze medycznej, odkąd pierwszy pacjent został opisany w 1959 roku, jest to choroba, której mechanizmy wyjaśniają nowe funkcje niektórych procesów komórkowych zachodzących w ciągu całego życia.

Patologia powiązana z MGS jest obserwowana w nowych badaniach nad jedną z tych funkcji – podstawowym procesem zwanym mitozą, w którym komórki replikują swój materiał genetyczny i przygotowują się do podziału na dwie identyczne komórki "córki".

Prezydent CSHL, profesor Bruce Stillman, biolog nowotworów, który dokonał w ciągu trzydziestu lat nowatorskich odkryć, pomagających ujawnić cudowny sposób, w jaki chromosomy są duplikowane w komórkach, stanął na czele nowych badań, które wyjaśniają w jaki sposób zmutowane wersje białka zwanego Orc1 przyczyniają się podczas mitozy, na dwa różne sposoby, do patologii MGS.

Badania zostały opublikowane w Internecie przed wydrukowaniem ich w Genes & Development.

Elementy maszynerii replikacji komórkowej

Orc1 jest największym z sześciu białek, które tworzą części urządzenia komórkowego zwanego kompleksem rozpoznania miejsca początku replikacji lub ORC (ang. origin recognition complex).

Stillman i inni odkryli 20 lat temu, że ORC w komórkach ludzkich przyłącza się do DNA w konkretnych miejscach na genomie, gdy komórka przygotowuje się do duplikacji swojej informacji genetycznej i ulega podziałowi. Miejsca te nazywane są miejscami startu replikacji lub inicjacji.

Kiedy ORC oraz kilka innych potrzebnych białek przyłączy się do tych miejsc, każda z zebranych grup białek tworzy kompleks prereplikacyjny (pre-RC).

Kiedy pre-RCS przyłączy się do wszystkich miejsc startu w genomie (proces zwany licencjonowaniem), komórki mogą wtedy zacząć kopiować podwójną helisę DNA, aby uzyskać dwa egzemplarze, po jednym dla każdej komórki córki. ORC umożliwia komórce śledzenie replikacji DNA.

Jest to istotne, ponieważ materiał genetyczny może być kopiowany raz i tylko raz.

Inne zadania ORC, np. w zarządzaniu centrosomem

Z biegiem lat zostały znalezione w komórce nowe zadania wielu białek ORC. Są one nie tylko zaangażowane w replikację DNA. Jak wykazał Stillman (2009) i inni, wiele z nich bierze również udział w zarządzaniu strukturą komórkową zwaną centrosomem.

Pływający w wodnistej cytoplazmie komórki, centrosom pomaga regulować jej rozwój podczas cyklu komórkowego. Zapewnia równe przydzielenie zdublowanych chromosomów do komórek potomnych. Podczas replikacji organizuje nitkowate mikrotubule, tworzące delikatne wrzeciono, które rozdziela dwa identyczne zestawy chromosomów.

Jako punkty zakotwiczenia dla tych "nitek" służą maleńkie struktury wewnątrz centrosomu zwane centriolami. Podobnie jak DNA, które musi być licencjonowane, aby zapewnić tylko jednokrotne kopiowanie w cyklu komórkowym, również centrosom i centriole muszą być licencjonowane, aby poprawnie kierować podziałem komórki.

Centrosom odgrywa także rolę w tworzeniu wyrostków komórkowych, takich jak aksony w komórkach mózgowych i rzęski w wielu innych komórkach ciała.

Zmutowane białka ORC są związane z patologią MGS

Stillman i dr Manzar Hossain, praktykant w laboratorium Stillmana, podążali za wskazówkami z ostatnich badań, łączącymi mutacje w genach kodujących białka pre-RC, w tym Orc1, z mutacjami występującymi u pacjentów z syndromem Meier-Gorlin.

W badaniu opublikowanym w lutym, międzynarodowy zespół badawczy zwrócił uwagę na związek takich mutacji z różnymi przejawami patologii widocznych u 35 pacjentów z MGS. Zauważyli oni, że pacjenci z MGS i mutacjami w Orc1 byli najmniejsi i mieli najmniejszy rozmiar mózgu.

Nowe badanie przeprowadzone przez Hossain i Stillman opisuje jak mutacje Orc1 powodują zaburzenia funkcjonowania komórki, które przyczyniają się do najcięższych przypadków karłowatości i małej wielkości mózgu.

Nowe odkrycia na temat dysfunkcji centrosomu i centrioli w MGS

Analizując Orc1 Hossain i Stillman odkryli, że inne pola białka Orc1 kontrolują liczbę kopii centrosomu i replikację DNA, a także oba są zaangażowane w patologię MGS.

Naukowcy CSHL sugerują, że reduplikacja centrosomu, jak również rozregulowanie replikacji DNA (w co białko Orc1 jest również zaangażowane), są bezpośrednio związane z cięższymi manifestacjami karłowatości i małogłowia lub niezwykle małej wielkości mózgu, widocznymi w najbardziej wyraźnych przypadkach MGS.

Zaobserwowali oni po raz pierwszy, że gdy gen kodujący Orc1 jest zmutowany w sposób obserwowany u pacjentów z MGS, zakłócona zostaje jego rola w zapobieganiu ponownej duplikacji centrosomu. Zakłócenie powielania centrosomów powoduje wypaczenie takich procesów jak podział komórek i sygnalizacja komórkowa, co prowadzi do poważnych wad wzrostowych występujących u pacjentów z Orc1 MGS.

Badanie to ma duże znaczenie dla procesów, które kontrolują wielkość ciała i mózgu – to, jak tkanki nabierają rozmiaru, który powinny mieć, jest słabo rozumiane.

Analizowanie w jaki sposób mutacje w centrosomie wpływają na wielkość tkanki i ciała może prowadzić do zrozumienia powyższego zagadnienia, sugeruje Stillman. Zauważa on również, że chociaż osoby z Orc1 MGS mają stosunkowo niewielki mózg, to wykazują się normalną inteligencją, co wskazuje na ogromny potencjał ludzkiego mózgu.